NEJM重磅：KEYNOTE-671登顶！非小细胞肺癌围手术期全程免疫治疗再获突破丨临床大发现|天天精选

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肺癌的免疫治疗，又传来好消息。

(资料图)

昨晚，在美国芝加哥举行的临床肿瘤学会（ASCO）2023年会上，斯坦福大学医学院的Heather A. Wakelee报告了KEYNOTE-671研究的期中分析结果，相关研究论文同步发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上[1]。

这项随机、双盲的3期临床研究，旨在评估术前帕博利珠单抗+化疗联合术后帕博利珠单抗对早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。在25.2个月的中位随访时间里，安慰剂组的24个月无事件生存率为40.6%，而帕博利珠单抗组的这一数据为62.4%。这一数据表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗治疗的早期肺癌患者疾病进展、复发或死亡风险下降了42%（HR=0.58；P<0.001）。

论文首页截图

由Wakelee领衔的KEYNOTE-671研究，是评估免疫新辅助联合免疫辅助疗效的随机、双盲、3期临床试验。

这个研究入组了797名可切除的II、IIIA或IIIB（N2期）NSCLC患者，所有患者按照1:1的比例，随机分配到帕博利珠单抗组或安慰剂组。其中帕博利珠单抗组纳入了397名患者，安慰剂组纳入了400名患者。所有患者的治疗分为三个阶段：新辅助治疗，手术和辅助治疗。

在新辅助治疗阶段，帕博利珠单抗组患者接受帕博利珠单抗（200mg，每3周1次）联合顺铂+吉西他滨/培美曲塞化疗；安慰剂组患者接受安慰剂（每3周1次）联合顺铂+吉西他滨/培美曲塞化疗。

两组在接受最多4个周期的治疗之后，在距离第1周期新辅助治疗不超过20周的时间内接受手术，术后4周后开始辅助治疗。

在辅助治疗阶段，帕博利珠单抗组患者接受不超过13个周期的帕博利珠单抗治疗（200mg，每3周1次），安慰剂组患者接受不超过13个周期的安慰剂治疗（每3周1次）。

KEYNOTE-671研究设计

KEYNOTE-671研究设置的主要研究终点分别为无事件生存（EFS）和总生存（OS），次要终点包括主要病理学缓解（MPR）、病理学完全缓解（pCR）和安全性。

在中位时间为25.2个月的随访时间里，共有344名患者（43.2%）发生事件或死亡，大多数事件是疾病进展或复发。

从统计数据来看，安慰剂组患者的24个月无事件生存率为40.6%，中位无事件生存期为17个月（95%CI，14.3个月至22.0个月），而帕博利珠单抗组患者的24个月无事件生存率为62.4%，中位无事件生存期未达到（34.1个月至未达到）。也就是说，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组患者的疾病进展、疾病复发或死亡危险降低了42%（HR=0.58；P<0.001）。

两组的24个月无事件生存率

在研究期间，共有177名患者（22.2%）死亡。

其中，安慰剂组24个月总生存率为77.6%，帕博利珠单抗组患者24个月总生存率为80.9%（P=0.02，不符合显著性标准），后续将继续随访OS数据。

24个月总生存率数据比较

再来看研究的次要终点。

安慰剂组有44人（11.0%）达到MPR，帕博利珠单抗组有120人（30.2%）达到MPR，是安慰剂组的近3倍。安慰剂组有16人（4.0%）达到pCR，帕博利珠单抗组有72人（18.1%）达到pCR，是安慰剂组的4倍多。

探索性分析结果显示，无论患者是否有MPR或pCR，帕博利珠单抗治疗都会给无事件生存带来好处。

无论患者是否有MPR或pCR，帕博利珠单抗治疗都对无事件生存有好处

在安全性方面。帕博利珠单抗组396名患者中96.7%发生了治疗相关的不良事件，安慰剂组399名参与者中95.0%发生了不良事件。

帕博利珠单抗组44.9%的患者和安慰剂组37.3%的患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件。最常见的3级或以上的治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少、贫血、白细胞计数减少和血小板计数减少。

主要治疗相关不良事件发生情况

在整个治疗期间，有7名患者因治疗相关的不良事件死亡，其中帕博利珠单抗组有4名（在新辅助-手术阶段，各有1人死于免疫介导的肺部疾病、肺炎和心脏猝死；在辅助治疗阶段1人因心房颤动死亡），安慰剂组3名（在新辅助治疗-手术阶段，急性冠状动脉综合征、肺炎和肺出血各导致1人死亡）。

总的来说，这项随机、安慰剂对照的3期临床研究表明，与接受新辅助化疗和手术的患者相比，接受帕博利珠单抗加顺铂为基础的新辅助治疗，然后接受手术切除和帕博利珠单抗辅助治疗的患者在无事件生存、主要病理学缓解和病理学完全缓解方面有明显改善。不过，在此次分析中，两组总生存并无显著差异，仍需后续探索。

值得一提的是，在论文的讨论部分，Wakelee团队简单比较了KEYNOTE-671与CheckMate 816[2]的试验数据。在仅接受新辅助免疫治疗的CheckMate 816研究中，没有达到pCR的患者疾病进展、疾病复发或死亡的HR值为0.84，而在KEYNOTE-671研究（新辅助免疫+辅助免疫）中这一数据是0.69。

研究人员指出，不同研究之间的比较虽然不够严谨，但是也暗示在新辅助免疫治疗后使用辅助免疫治疗或许能进一步提升治疗效果。

参考文献：

[1].Heather Wakelee, Moishe Liberman, Terufumi Kato, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023. doi:10.1056/NEJMoa2302983

[2].Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. doi:10.1056/NEJMoa2202170

本文作者丨BioTalker

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